Es el año 2005. Los Decepticons han conquistado Cybertron totalmente. Pero los Autobots tienen bases en la dos lunas de Cybertron, y también tienen Autobot City en la Tierra. La película comienza con una espectacular secuencia en la que Unicron, un planeta mecánico viviente, se come el mundo de Lithone, matando a todos sus habitantes, excepto uno que escapa en una nave espacial. Para impedir una ofensiva Autobot, los Decepticons atacan Autobot City y tiene lugar una enorme batalla que termina con la derrota de Optimus Prime y Megatron…

El comando G.I. Joe se enfrenta a un nuevo y maligno enemigo, una antigua sociedad llamada Cobra-La. Esta sociedad de personas serpientes intenta recobrar La Tierra, controlada por aquellos que los enviaron a vivir al subsuelo. El líder de Cobra-La. El líder de Cobra-La. Golobulus, ordena al comandante Cobra y a sus hombres robar un nuevo trasmisor de energía que el comando G.I. Joe ha diseñado. Los planes de Cobra-La son crear una nueva sociedad con nuevas formas orgánicas G.I. Joe tendrá que emplearse a fondo para detener este siniestro plan que destruiría a la sociedad actual.

Irwin, Hoss Delgado, Jeff the Spider, Fred Fredburger y el general Skarr de "Grim Adventures of Billy and Mandy" se unen para luchar contra un malvado ejército de dulces del Inframundo en Halloween.